藥物制劑專利駁回或被無(wú)效，往往是以其輔料為公知常識(shí)，來(lái)評(píng)判創(chuàng)造性，且具有較大的成功率。

針對(duì)此種情況，申請(qǐng)人在撰寫(xiě)藥物制劑類專利申請(qǐng)時(shí)，如何對(duì)公知常識(shí)進(jìn)行規(guī)避呢？本文以百時(shí)美施貴寶原研藥無(wú)效案例為例，分析公知常識(shí)在無(wú)效階段對(duì)專利權(quán)的影響，為申請(qǐng)人提供規(guī)避公知常識(shí)的建議。

涉案專利的權(quán)利要求3保護(hù)的是片劑組合物、藥物組合物的制備方法，具體內(nèi)容如下：

艾替開(kāi)韋用于制備片劑藥物組合物的用途，所述片劑組合物含有：
0.01％艾替開(kāi)韋，93.24％微晶纖維素，4.0％交聯(lián)聚維酮，2.50％聚維酮，和0.25％硬脂酸鎂，所述百分?jǐn)?shù)是基于重量/重量的，并且所述藥物組合物的總重量為100mg，
并且所述藥物組合物是通過(guò)包括下述步驟的方法制備的：
(a)將艾替開(kāi)韋和聚維酮溶于溶劑中，其中所述溶劑是水或調(diào)節(jié)過(guò)pH的水，
(b)將步驟（a）的溶液噴霧到同時(shí)運(yùn)動(dòng)著的微晶纖維素基質(zhì)上，
(c)干燥步驟(b)所述包衣艾替開(kāi)韋的微晶纖維素基質(zhì)以除去所述溶劑，和
(d)將步驟（c）所述干燥的包衣艾替開(kāi)韋的微晶纖維素基質(zhì)與其他所需成分混合制成所述藥物組合物。

（一）片劑組合物的創(chuàng)造性判斷

證據(jù)1公開(kāi)了鴨子體內(nèi)試驗(yàn)填喂的劑量為1.0、0.1、0.01mg/kg/天，能夠降低肝臟病毒DNA水平，抗病毒活性略高于洛布卡韋，遠(yuǎn)高于拉米夫定。專利權(quán)人認(rèn)為藥物治療的對(duì)象不同。

基于此種情況，合議組認(rèn)為：此權(quán)利要求雖未限定給藥對(duì)象，藥物治療對(duì)象不同不能作為與現(xiàn)有技術(shù)的區(qū)別特征；由于鴨子重量一般為1-2kg，據(jù)此可估算鴨子的每天口服劑量為0.01-0.02mg，此本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)證據(jù)1可以容易地選擇在組合物中含0.01mg的艾替開(kāi)韋；片劑是醫(yī)藥領(lǐng)域常見(jiàn)的口服制劑形式，權(quán)利要求3中的其他組分均為片劑制備過(guò)程中的常用輔料（證據(jù)2已公開(kāi)載體、粘合劑、潤(rùn)滑劑以及崩解劑等），這些賦形劑的用量是本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蛉菀走x擇的，也屬于常規(guī)選擇。

（二）藥物組合物制備方法的創(chuàng)造性判斷

藥物組合物制備方法的創(chuàng)造性從請(qǐng)求人、專利權(quán)人、合議組三方對(duì)比分析：

無(wú)效請(qǐng)求人觀點(diǎn)：現(xiàn)有技術(shù)2、3公開(kāi)了制備低劑量藥物顆粒的方法及所用載體基質(zhì)，具體為：將藥物溶解于PVP（聚維酮）水溶液中，利用流化床制粒機(jī)將所述藥液噴霧到乳糖上，將包被顆粒表面的液滴干燥的步驟，即流化床制粒時(shí)，將藥物溶解于?；后w中有利于低劑量藥物的分布。

結(jié)論：權(quán)利要求1涉及的藥物組合物制備方法不具備創(chuàng)造性。

專利權(quán)人觀點(diǎn)：證據(jù)2公開(kāi)了藥劑學(xué)的一般公知常識(shí)，沒(méi)有公開(kāi)艾替開(kāi)韋用于治療乙肝病毒用途以及制備方法的任何內(nèi)容。證據(jù)3公開(kāi)了低劑量藥物在顆粒中的引入和分布方法，沒(méi)有公開(kāi)艾替開(kāi)韋治療乙肝的用途、效力、用于安全治療所需劑量方案或含量均勻性，制備方法步驟也與本專利不相同。

結(jié)論：權(quán)利要求1涉及的藥物組合物制備方法具有創(chuàng)造性。

合議組觀點(diǎn)：權(quán)利要求1涉及的藥物組合物的制備方法是藥物制劑領(lǐng)域常用的流化床制粒、干燥、混合的方法。請(qǐng)求人提供的現(xiàn)有技術(shù)證據(jù)2和3中，已經(jīng)公開(kāi)了流化床制粒和干燥方法，雖然沒(méi)有公開(kāi)與其他需要的成分混合的步驟，但是在制備片劑或膠囊制劑過(guò)程中，將制粒后的藥物與潤(rùn)滑劑或崩解劑等混合是本領(lǐng)域技術(shù)人員的常規(guī)技術(shù)手段。

本專利申請(qǐng)文本的說(shuō)明書(shū)中記載了藥物組合物的制備方法，在后續(xù)的答復(fù)過(guò)程中將其添加到權(quán)利要求書(shū)作為限定條件，以提高專利的創(chuàng)造性。但在無(wú)效階段中，藥物組合物的制備方法被認(rèn)為為公知常識(shí)。

綜上可知，公知常識(shí)在專利創(chuàng)造性的評(píng)斷過(guò)程中影響較大，因此后期專利申請(qǐng)文本撰寫(xiě)時(shí)，對(duì)公知常識(shí)有個(gè)正確的判斷及認(rèn)定十分重要。

本文以“藥物制劑專利”為例，進(jìn)行講解：

藥物制劑類專利的發(fā)明點(diǎn)往往體現(xiàn)在輔料的選擇上，但是輔料大多為常規(guī)選擇，因?yàn)榛诎踩缘目紤]，所選用輔料必須經(jīng)批準(zhǔn)才可用于藥物制劑中。

所以藥物制劑大部分都是現(xiàn)有的輔料制備而成。

藥物制劑類專利申請(qǐng)?jiān)趯彶檫^(guò)程中，審查員也往往以輔料為公知常識(shí)，進(jìn)而得出藥物組合物為已知的認(rèn)知，進(jìn)一步判定為不具備創(chuàng)造性。無(wú)效階段也類似，對(duì)于獲得專利權(quán)的藥物制劑專利，無(wú)效請(qǐng)求人往往以輔料為公知常識(shí)為由，請(qǐng)求專利權(quán)無(wú)效。

由上可知，藥物制劑類專利不管是審查階段還是無(wú)效階段，輔料被認(rèn)為公知常識(shí)，對(duì)其創(chuàng)造性或者專利權(quán)穩(wěn)定性都有較大影響，為降低其影響，藥物制劑專利如何規(guī)避公知常識(shí)，是值得申請(qǐng)人認(rèn)真考慮的問(wèn)題。

那么如何解決上述不足呢？需要從源頭，即專利文本的撰寫(xiě)階段來(lái)尋求解決方案。

（1）在發(fā)明人提供技術(shù)交底書(shū)時(shí)，要求發(fā)明人將技術(shù)方案中公知常識(shí)或常規(guī)選擇進(jìn)行解釋說(shuō)明，同時(shí)提供公知常識(shí)本有的效果；通過(guò)前期發(fā)明人的認(rèn)定，能夠提高判斷的準(zhǔn)確率，同時(shí)有助于專利代理師更為準(zhǔn)確的設(shè)置發(fā)明點(diǎn)。

（2）專利代理師根據(jù)技術(shù)交底資料進(jìn)行全面檢索，了解現(xiàn)有技術(shù)的具體情況，進(jìn)行技術(shù)對(duì)比，從技術(shù)的層面尋找具有創(chuàng)造性的點(diǎn)，確定專利申請(qǐng)要解決的技術(shù)問(wèn)題，及對(duì)應(yīng)的技術(shù)方案。

以代理過(guò)的一件具體發(fā)明專利為例：201910130414.9一種醋酸奧曲肽凍干粉針劑及其制備方法，來(lái)說(shuō)明專利文本在已確定公知常識(shí)的前提下，如何進(jìn)一步的挖掘具有創(chuàng)造性的發(fā)明點(diǎn)。

該醋酸奧曲肽凍干粉針劑，包括藥物活性成分醋酸奧曲肽，輔料成分：甘露醇、羧甲基殼聚糖、羥丙基-β-環(huán)糊精；經(jīng)檢索發(fā)現(xiàn)，這幾種輔料是藥物制劑專利中的常規(guī)選擇，且羧甲基殼聚糖的穩(wěn)定的性質(zhì)和抗菌抗感染性在醫(yī)藥方面有重要的意義，同時(shí)其及其衍生物均具有不同程度的抗感染作用；羥丙基-β-環(huán)糊精具有藥物增容作用（在《藥物新劑型與新技術(shù)》，陸彬，人民衛(wèi)生出版社）作為公知常識(shí)已有記載。

基于以上情況，本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易將醋酸奧曲肽與常規(guī)輔料混合制備成針劑，以解決抗菌性、復(fù)溶性的技術(shù)問(wèn)題，如果僅基于這一點(diǎn)，此專利申請(qǐng)的創(chuàng)造性顯然不足。

基于此檢索結(jié)果，跟發(fā)明人進(jìn)行了深入的溝通，最終發(fā)現(xiàn)，目前的醋酸奧曲肽凍干粉針劑主要存在易出現(xiàn)細(xì)菌和雜質(zhì)含量超標(biāo)的問(wèn)題，且選擇輔料羧甲基殼聚糖，不僅起到了抑制醋酸奧曲肽凍干粉中的細(xì)菌含量，同時(shí)和羥丙基-β-環(huán)糊精的羥基能夠產(chǎn)生一定的氫鍵相互作用，可形成凝膠，對(duì)醋酸奧曲肽具有一定的緩釋作用，降低人體對(duì)醋酸奧曲肽的吸收速率，治療效果更好，且不會(huì)產(chǎn)生副作用。

另外，醋酸奧曲肽凍干粉針劑的制備方法可以降低產(chǎn)品中的雜質(zhì)含量；在此分析基礎(chǔ)上，重新確定了本申請(qǐng)要解決的技術(shù)問(wèn)題：解決現(xiàn)有醋酸奧曲肽凍干粉針劑中易出現(xiàn)細(xì)菌和雜質(zhì)含量超標(biāo)的缺陷，重新確定了發(fā)明點(diǎn)，即從輔料的選擇、用量，及制備工藝上進(jìn)行保護(hù)。

綜上所述，在代理藥物制劑專利申請(qǐng)中，技術(shù)方案中記載的輔料，大多是常規(guī)選擇，在此種情況下，不要急于否定技術(shù)方案的創(chuàng)造性。代理師應(yīng)該與發(fā)明人積極進(jìn)行深入的技術(shù)溝通，尋求解決辦法，或者對(duì)技術(shù)方案進(jìn)一步的專利挖掘，體現(xiàn)出技術(shù)方案的創(chuàng)造性，設(shè)置合理的因素圍繞權(quán)利要求進(jìn)行布局，同時(shí)也對(duì)說(shuō)明書(shū)中的記載進(jìn)行合理的布局。

證據(jù)1：證據(jù)2：BMS-200475 Entecavir，Drugs of the Future ，1999，24(11)，第1173-1177頁(yè)，及其中文譯文，復(fù)印件共12頁(yè)。

證據(jù)2：《藥劑學(xué)》，畢殿洲主編，第四版，人民衛(wèi)生出版社，1999年11月第四版第25次印刷，封面頁(yè)、書(shū)名頁(yè)、出版信息頁(yè)、第151-157頁(yè)、第291-292頁(yè)、第316-319、321-325頁(yè)，復(fù)印件共21頁(yè)。

證據(jù)3：Lucy .S.C. Wan.等人，Incorporation and distribution of a low dose drug in granules, International Journal of Pharmaceutics，88(1992)，第159-163頁(yè)，及其中文譯文，復(fù)印件共9頁(yè)。

聲明：文章僅代表作者觀點(diǎn)，不代表本公眾號(hào)立場(chǎng)。圖片來(lái)源網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)，聯(lián)系刪除。歡迎轉(zhuǎn)發(fā)~