2020年的十大復審無效案例之一涉及我國腦血管病領(lǐng)域第一個擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的I類創(chuàng)新藥物“丁苯酞”，分析其無效宣告請求審查決定，或許能從中獲取一些藥物研發(fā)的方向性信息。

案件編號：4W109117

復審無效決定號：43478

決定日：2020-02-25

案情介紹

“丁苯酞”的適應(yīng)癥為缺血性腦卒中（即腦梗死），但丁苯酞本身呈油性，因此化合物本身只能制備為膠囊劑口服給藥，起效較慢。專利ZL02123000.5使用具有空腔結(jié)構(gòu)的羥丙基-β-環(huán)糊精包合丁苯酞，很大程度上提高了丁苯酞的水溶性，從而制備出丁苯酞氯化鈉注射液，通過靜脈給藥使其能夠快速抵達人體腦部，重構(gòu)血液微循環(huán)，廣泛用于救治急性缺血性腦卒中病患。

無效請求人于2019年06月28日，以全部權(quán)利要求不具備創(chuàng)造性為由，向國家知識產(chǎn)權(quán)局提出無效宣告請求，同時前后共提交了27份證據(jù)；國家知識產(chǎn)權(quán)局經(jīng)審理，作出第43478號無效宣告請求審查決定，維持該專利權(quán)有效。

                           表1 涉案專利的信息

請求人在提無效時使用了三種證據(jù)結(jié)合方式，分別以證據(jù)1、6、7為最接近的現(xiàn)有技術(shù)，其余多為公知常識性證據(jù)。

涉案專利與最接近現(xiàn)有技術(shù)的區(qū)別特征主要體現(xiàn)在：（1）證據(jù)1未公開丁苯酞由羥丙基-β-環(huán)糊精包合；(2)證據(jù)1未公開丁苯酞和環(huán)糊精衍生物二者分子摩爾比為1：1-10。權(quán)利要求1與證據(jù)6、7相比區(qū)別特征均類似。

因此，該案件的主要爭論點集中于：“羥丙基-β-環(huán)糊精或類似的環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物用來包合多種藥物，解決藥物水溶性差的技術(shù)問題”是否可以從現(xiàn)有技術(shù)中得到技術(shù)啟示。

請求人的主要觀點：

1、請求人主張使用證據(jù)13-27證明羥丙基-β-環(huán)糊精是良好的藥物注射劑輔料，溶解度大且對大部分難溶性藥物都具有增溶作用，通過羥丙基-β-環(huán)糊精的包含作用可得到水溶性藥物包合物，將其溶于水后可制成例如注射劑類液體制劑，更利于藥物的吸收等內(nèi)容。

2、β-環(huán)糊精與阿司匹林包合時；阿司匹林的苯環(huán)可以進入β-環(huán)糊精的腔體內(nèi)，用于提高其溶解度，阿司匹林和丁苯酞均為血栓性腦缺血疾病藥，可以推斷，β-環(huán)糊精也可以包合丁苯酞提高其溶解度。

權(quán)利人的主要觀點：

1、證據(jù)1披露了丁苯酞優(yōu)選制備成膠囊劑，這反而與本發(fā)明以靜脈滴注制劑為包合物重要用途的開發(fā)目的和方向背道而馳。

2、 藥物通過羥丙基-β-環(huán)糊精增溶效果的數(shù)據(jù)，增溶作用從增加不到1倍到增加到三個數(shù)量級不等，增溶效果參差不齊，差別巨大。

3、丁苯酞與現(xiàn)有技術(shù)中應(yīng)用β-環(huán)糊精增溶的藥物結(jié)構(gòu)差異巨大，β-環(huán)糊精與某些藥物形成包合物后可以增溶，但對于何種藥物能夠包合，包合后是否必然能夠增溶，以及增溶的程度，均未給出任何規(guī)律性、普適性的，或?qū)τ诙”教哂忻鞔_指向性的教導或啟示。

4、本專利通過實驗數(shù)據(jù)證明了其具有預(yù)料不到的技術(shù)效果。

合議組的主要觀點：

1、不同化合物能夠治療某個相同的疾病，其藥效原理和化學結(jié)構(gòu)等有可能完全不同，不能因為兩者可以能夠治療同種疾病而推斷兩種就認定這兩種化合物的各項性能參數(shù)均相同。這要從化合物本身的結(jié)構(gòu)上考慮，一種具體的化合物，其是否能被包合，由其具體的結(jié)構(gòu)、疏水還是親水、分子的大小等因素決定的，不同化合物的結(jié)構(gòu)是否相近除了主要結(jié)構(gòu)外，還需要考慮其它取代結(jié)構(gòu)，現(xiàn)有技術(shù)中可以被β-環(huán)糊精飽和的化合物，雖然有部分結(jié)構(gòu)與丁苯酞結(jié)構(gòu)相同，但還有很多其他的取代基團的不同之處，結(jié)構(gòu)上與丁苯酞差異較大，因此，不能因為兩個化合物能夠治療某個相同的疾病，從而認定能被同樣的環(huán)糊精包合。

2、本專利說明書中已驗證了羥丙基-β-環(huán)糊精確實能提高丁苯酞的水溶性，這直接為將丁苯酞制備成注入體內(nèi)的針劑等劑型提供了可能性，而這對于丁苯酞的臨床應(yīng)用是極為重要的突破，足以證明二者的結(jié)合取得了預(yù)料不到的技術(shù)效果。

3、藥物領(lǐng)域中優(yōu)良助劑的出現(xiàn)僅僅提供了制備優(yōu)良制劑的可能性；作為一種潛在的優(yōu)良增溶劑，具體能適用于哪種活性化合物中，適用之后又能起到何種程度的增溶效果，都需要進一步的探究。潛在的增溶劑的出現(xiàn)僅是打開了一扇藥物研發(fā)的大門，但是，如果僅因為這種增溶劑在幾十種藥物上能夠適用，就直接否定了科研人員在其它結(jié)構(gòu)并不相近的藥物上將模糊的“可能性”轉(zhuǎn)變?yōu)椤按_定性”所付出的創(chuàng)造性勞動，明顯不利于對發(fā)明創(chuàng)造的促進和保護。

1、發(fā)明的技術(shù)要點并非必須為開創(chuàng)性的技術(shù)發(fā)明，在現(xiàn)有技術(shù)上進行改進，只要能夠恰到好處的突破技術(shù)壁壘，取得預(yù)料不到的技術(shù)效果，推動技術(shù)發(fā)展，就是高價值的專利技術(shù)。

2、技術(shù)效果是判斷化學藥品發(fā)明創(chuàng)造性的重要因素。本案在深入理解現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，挖掘?qū)嶒灁?shù)據(jù)背后所反映的技術(shù)信息，恰當認定藥物所具備的醫(yī)學價值，對準確評價化學藥品發(fā)明的創(chuàng)造性，尤其是對于判斷已知化合物的改進型發(fā)明的創(chuàng)造性具有一定的借鑒意義。

3、雖然醫(yī)藥領(lǐng)域中輔料的種類有限且作用已知，但是不同藥物中輔料的使用，其所到的技術(shù)效果是否顯而易見，還是要看其相對于現(xiàn)有技術(shù)來說是否取得了預(yù)料不到的技術(shù)效果。

4、即便膠囊劑、注射劑等劑型種類已知，但是并非所有的藥物都適合不同的劑型，解決其應(yīng)用性能才是關(guān)鍵，只要為已知藥物的使用提供了更便捷、更高效的使用途徑，就可以是創(chuàng)新技術(shù)。